AI 做蛋白质研究，已经从“预测已有蛋白质长什么样”，走到“设计自然界不存在的新蛋白质”。最新的一步是 RFdiffusion3：一个可以按单个原子组合来设计蛋白质与核酸的生成式 AI 系统，其详细设计方案已在国际期刊《科学》上发表。

这套系统做了什么

RFdiffusion3 由华盛顿大学、英国牛津大学、英伟达等机构的国际联合团队搭建，可对单个原子进行建模，用于设计蛋白质与核酸。团队已于 2025 年 12 月 3 日开源该系统，《科学》上的论文则详细阐释了设计原理。

通讯作者是华盛顿大学教授戴维·贝克，他因利用计算机预测蛋白质结构的贡献获得 2024 年诺贝尔化学奖，其标志性成果之一是蛋白质结构预测系统 RosettaFold。RFdiffusion 系列的演进也沿着这条线：2023 年的 RFdiffusion1 与 2025 年的 RFdiffusion2，都依托 RosettaFold 所用的结构预测网络开发；RFdiffusion3 则参考了另一款蛋白质结构预测程序 AlphaFold3 的网络架构。

从“定氨基酸位置”到“调每个原子坐标”

RFdiffusion 借助扩散模型确定氨基酸的位置来完成蛋白质设计。扩散模型是一类 AI 模型，它学习现有数据的分布规律，进而生成新数据。

RFdiffusion3 的关键变化是粒度更细：最多可用 14 个原子表征单个氨基酸，通过直接调整每个原子的三维坐标来设计全新蛋白质结构。设计约束也可以提得更具体：研究人员不仅可以指定反应所需原子的位置，还可以设定氢键的形成条件、特定原子在蛋白质内部的分布范围，系统会生成满足全部约束条件的蛋白质结构。

这种细粒度控制的直接受益者是酶的设计。酶属于蛋白质，是一种生物催化剂，能加快生物体内各类化学反应的反应速率。酶能不能干活，关键看活性位点的原子排布是否精确。RFdiffusion3 正是在这一点上实现了精准设计。

效果：37 组跑赢上一代，速度约快十倍

研究团队选取现有酶的 41 个活性位点做对比设计，结果显示，在其中 37 组测试中，RFdiffusion3 的表现优于 RFdiffusion2。生成蛋白质结构的速度大约是 RFdiffusion2 的十倍。

更重要的是，新设计的蛋白质不只停留在计算层面。由 RFdiffusion3 设计的对氧磷降解酶与肽裂解酶，都在真实实验中顺利完成了预期的化学反应。也就是说，模型画出来的结构，在真实化学反应里真的能干活。

怎么看这件事

这件事的意义分三层。第一层是方法：蛋白质设计从“定氨基酸位置”推进到“调每个原子坐标”，约束条件可以提得更细，设计自由度与可控性同时提升。第二层是效率：速度约快十倍，意味着同样的研究预算可以试更多方案，或者把验证周期压得更短。第三层是验证：实验成功的两个酶案例，说明这套方法不只是纸面指标好看，而是能走到湿实验。

对生物医药、合成生物与材料领域的团队来说，跟进时要问三个问题：第一，这套方法在自己关心的酶家族与反应类型上是否同样有效，不要把 41 个位点的对比结果直接推广到所有场景；第二，设计出来的结构从计算到实验的成功率是多少，失败案例集中在哪些约束条件下；第三，开源版本的使用门槛与算力成本如何，小团队能不能跑起来。

一句话总结：RFdiffusion3 把蛋白质设计做到了原子粒度，37 组对比跑赢上一代、速度快约十倍，并且有两个新设计的酶在真实实验中验证通过。下一步要看的，是它在更多酶家族与真实研发管线里的通用性。